RB限制谱系保真度和肿瘤进展和转移的多个阶段

发布者:admin 发布时间:2019-10-20 10:02 浏览次数:

  在视网膜母细胞瘤(RB)肿瘤抑制途径的突变是癌症的标志和肺腺癌的一种普遍的特征1,2,3。虽然RB是要被识别的第一肿瘤抑制,即underlies选择用于癌症持续RB损失的分子和细胞基础仍不清楚4,5,6。该重新使用周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的抑制剂的RB途径的方法是有效的一些癌症类型和目前正在评估肺腺癌的治疗7,8,9。

  RB途径再激活是否具有治疗效果以及靶向CDK4和CDK6是否足以重新激活肺癌中的RB途径活性仍然是未知的。在这里,我们模拟在小鼠中确定的致癌KRAS驱动的肿瘤中肺腺癌进展和通路再激活期间的RB损失。我们显示RB损失使癌细胞在肿瘤进展期间绕过两个不同的屏障。

  首先,RB损失消除了在恶性进展期间扩增MAPK信号的要求。我们鉴定RB的CDK2依赖性磷酸化作为MAPK信号传导的效应物和对CDK4和CDK6的抑制的抗性的关键介质。其次,RB失活解除了细胞状态决定因子的表达,促进了谱系不忠并加速了转移能力的获得。

  相比之下,RB重编程的再激活使肿瘤向较低转移性细胞状态发展,但是由于MAPK途径信号传导的适应性重新连接而无法阻止癌细胞增殖和肿瘤生长,这恢复了CDK依赖性RB抑制。我们的研究证明了可逆基因扰动方法的能力,以确定肿瘤进展的分子机制,基因之间的因果关系和他们控制的肿瘤抑制程序以及成功的癌症治疗的关键决定因素。


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